深入了解药物首过效应

引言:

首过效应指某些药物经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血循环的原形药量减少的现象,这一现象对于药物的疗效和治疗方案的制定具有重要影响。本文将详细解析首过效应的原理、影响因素、临床意义以及应对策略。

一、首过效应的概念及发生部位

首过效应(First Pass Effect),亦称第一关卡效应,是指药物进入人体后,在通过肠粘膜及肝脏时,在经过灭活代谢后,部分药物成分被分解,进而降低其血药浓度和生物利用度。这一现象主要由肝脏和小肠内的丰富代谢酶系统引起,这些酶将药物转化为代谢产物。

首过效应主要在以下三个部位发生:

1、肝脏

作为人体最大的内脏器官和消化腺,肝脏承担着新陈代谢枢纽的重要角色,因此被形象地誉为“人体化工厂”。肝脏含有大量的药物代谢酶,如细胞色素P450单加氧酶系(CYP450,简称CYP)、含黄素单加氧酶系、环氧化物水解酶系、结合酶系和脱氢酶系等。在这些酶系中,CYP450尤为关键,特别是CYP1、CYP2和CYP3家族中的8~10个同工酶,介导人体内绝大多数药物的代谢过程。药物通过肝门静脉进入肝脏,部分药物被肝药酶代谢,或与组织成分结合,或随胆汁排出,使得药物在进入体循环时药物浓度降低。

2、小肠

尽管小肠内药物代谢酶的浓度远低于肝药酶,但小肠内存在与肝脏相同的药物代谢酶。CYP3A4是人小肠内的主要代谢酶,主要存在于粘膜层的上皮细胞中。此外,小肠内含有大量有助于消化的菌群,这些菌群中同样含有众多代谢酶,包括水解酶、氧化还原酶、裂解酶和转移酶等,使得肠道菌群在某些药物的代谢能力上与肝脏相媲美。

3、肺 

药物经过消化道时,在胃肠道代谢酶及肠道菌群的作用下,可能发生各种代谢反应,导致部分药物在胃肠道中代谢失活,从而影响药物浓度。

此类药物极少,如氯仿等。

二、首过效应的影响因素

首过效应受多种因素影响,包括药物的理化性质、肝脏的血流量、代谢酶的浓度等。

药物的脂溶性越高,越容易被肝脏吸收,进而增加首过效应的发生几率。肝脏血流的速度也是影响药物代谢速度的关键因素,血流速度快,则首过效应更为显著。同时,药物代谢酶的浓度也是影响首过效应的一个重要因素。

三、首过效应对药物疗效的影响

首过效应会使药物在进入血循环前的代谢增加,导致体内药物浓度的降低,从而减弱药物的治疗效果。由于首过效应的存在,药物的生物利用度通常会下降,这意味着药物的作用会相对减弱,影响药物的治疗效果。例如,口服的心脑血管药物和抗癌药物等,往往会受到首过效应的影响,使得其疗效不如通过注射给药的方式。同时,首过效应还可能导致药物副作用的增加,因为体内的代谢产物可能具有更高的活性。

四、如何降低首过效应

为了减少首过效应对药物疗效的影响,可以采取以下策略:

1、选择药物:选择适应症相同,但首过效应较小的药物。

2、调节给药剂量和频次:适当增加用药剂量或频次,使药物在体内达到治疗浓度。但需注意,剂量增加可能导致代谢产物增多,可能会引发代谢产物的毒性反应,因此在采用这种方法时,应先充分了解代谢产物的毒性作用及消除过程。

3、优化给药途径:选择能够降低首过效应的给药途径,比如直接静脉注射或经皮肤给药。

4、调整药物剂型:通过改变药物的剂型,如制成缓释剂、前体药物或靶向给药系统,来减少药物在肝脏中的代谢。

5. 联合用药:某些药物可以与其他药物合用,以减少首过效应。例如,酶抑制剂可以抑制代谢酶,从而降低其他药物的代谢。

首过效应是药物代谢过程中的一种常见现象,它对药物的治疗效果和副作用产生重要影响。深入了解首过效应的原理、影响因素、临床意义及其应对策略,对于临床合理选择药物和制定治疗方案至关重要,可以帮助提高药物疗效,减少副作用,为患者提供更优的治疗方案。

参考文献:

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